乳腺癌的發(fā)病率逐年增高，并成為中國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是人們常說(shuō)的“紅顏殺手”。其中，三陰性乳腺癌惡性程度較高，患者生存預(yù)后較差，易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且既往缺乏有效的針對(duì)性治療策略，素有最“毒”乳腺癌之稱。近日，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授課題組攜手復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)健委/醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙超課題組，發(fā)現(xiàn)微生物代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）可以激活抗腫瘤免疫，提高三陰性乳腺癌免疫治療療效。這意味著微生物代謝產(chǎn)物TMAO有望成為三陰性乳腺癌臨床免疫治療的新策略，助推免疫治療。該項(xiàng)重要研究成果已在北京時(shí)間3月12日凌晨在國(guó)際權(quán)威期刊Cell Metabolism(《細(xì)胞代謝》)以封面文章發(fā)表。
研究借助多維組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者中免疫調(diào)節(jié)亞型（Immunomodulatory, IM。即，對(duì)免疫治療可產(chǎn)生應(yīng)答組）的乳腺微環(huán)境中，梭菌目下菌屬的占比顯著高于其他亞型患者，提示瘤內(nèi)共生菌群可能與抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)。結(jié)合代謝數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，梭菌相關(guān)代謝產(chǎn)物TMAO在IM亞型患者中的豐度更高，且與微環(huán)境內(nèi)CD8+ T細(xì)胞比例和gamma干擾素表達(dá)量成正相關(guān)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，組織內(nèi)TMAO誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生由GSDME介導(dǎo)的焦亡，向微環(huán)境內(nèi)釋放大量炎性因子，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞募集和功能活化。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TMAO可活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的PERK蛋白，繼而切割GSMDE的上游蛋白caspase-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡。通過(guò)給小鼠喂食TMAO前體物膽堿可提高血漿和瘤內(nèi)TMAO水平，激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫，提高免疫治療療效。因此，補(bǔ)充膽堿攝入可以作為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的臨床潛在治療策略。
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與常見(jiàn)文章報(bào)道的抗腫瘤激活劑直接作用于免疫細(xì)胞發(fā)揮作用不同，該研究從獨(dú)特角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)特殊微生物群落借助代謝產(chǎn)物直接作用于腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)其焦亡，繼而促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，最終發(fā)揮抗腫瘤作用。該研究，提出一種菌群促進(jìn)細(xì)胞微環(huán)境炎性浸潤(rùn)的新機(jī)制，為提升特異性免疫應(yīng)答效率提供了全新的思路。
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“乳腺癌像一個(gè)‘大家族’，可細(xì)分為腔面A、腔面B、HER-2陽(yáng)性和三陰性四大亞型，其中三陰性乳腺癌是最‘毒’的一種，”項(xiàng)目主要研究者邵志敏教授表示，“三陰性乳腺癌占乳腺癌總體人群的10%-20%，其雌激素受體、孕激素受體以及HER-2表達(dá)均為陰性。與其他三種乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌患者生存預(yù)后較差?！?/section>
近年來(lái)，以PD-1抑制劑為代表的免疫治療成為三陰性乳腺癌頗具前景的治療手段。但即便如此，隨著臨床研究的不斷深入，仍有相當(dāng)一部分患者難以從免疫治療中獲益。為了進(jìn)一步提高精準(zhǔn)治療療效，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授團(tuán)隊(duì)于2019年提出“復(fù)旦分型”，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌中有一類(lèi)獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)亞型（Immunomodulatory, IM），其患者有較為活化的免疫微環(huán)境特征，能夠從免疫治療中獲益?！叭绾翁岣呷幮匀橄侔┟庖咧委煰熜В秦酱鉀Q的臨床難題?！鄙劢淌谠u(píng)價(jià)道。
獨(dú)特視角揭示新策略：小小細(xì)菌成免疫治療關(guān)鍵“援軍”
既往研究中，各國(guó)科學(xué)家從人體本身的角度對(duì)免疫治療進(jìn)行研究，嘗試通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞來(lái)提高免疫治療療效，但他們往往忽視了一個(gè)重要的角色——共生細(xì)菌。人體中生活著大量的細(xì)菌，在正常情況下，這些細(xì)菌與人體共生，并對(duì)于維持人體健康發(fā)揮著重要作用，這類(lèi)細(xì)菌也被稱作共生細(xì)菌。
研究表明，人體乳腺組織中也存在著共生細(xì)菌群。無(wú)論是正常乳腺組織還是患有乳腺癌的乳腺組織，這類(lèi)共生菌群都是細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分。那么在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞戰(zhàn)斗的戰(zhàn)場(chǎng)上，共生菌群這支神秘的部隊(duì)究竟是“敵”是“友”，是否在抗擊腫瘤中發(fā)揮了作用？
為了探究這個(gè)科學(xué)問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌隊(duì)列，通過(guò)多組學(xué)維度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)亞型（IM）患者的乳腺微環(huán)境中梭菌目菌屬的占比顯著高于其他亞型患者，提示瘤內(nèi)共生菌群可能影響三陰性乳腺癌的腫瘤微環(huán)境。結(jié)合代謝數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，梭菌相關(guān)代謝產(chǎn)物TMAO同樣在IM亞型患者中有著更高的豐度，且與微環(huán)境內(nèi)CD8+ T細(xì)胞比例成正相關(guān)，而CD8+ T正是人體發(fā)揮抗腫瘤功能的關(guān)鍵“戰(zhàn)士”。因此，梭菌目共生菌和相關(guān)代謝產(chǎn)物TMAO是人體抗擊三陰性乳腺癌的“友軍”。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究TMAO是如何幫助人體抑制三陰性乳腺癌的。研究團(tuán)隊(duì)基于小鼠動(dòng)物模型開(kāi)展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上調(diào)瘤內(nèi)TMAO水平可以通過(guò)增加瘤內(nèi)微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)，激活CD8+ T細(xì)胞的功能并有效抑制三陰性乳腺癌的生長(zhǎng)。機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，TMAO誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生由GSDME介導(dǎo)的焦亡，向微環(huán)境內(nèi)釋放大量炎性因子，從而增加微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并激活CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TMAO誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞焦亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。TMAO通過(guò)活化PERK蛋白，進(jìn)一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡。
菌群代謝產(chǎn)物未來(lái)有望助推免疫治療
在發(fā)現(xiàn)這個(gè)令人振奮的科學(xué)現(xiàn)象后，團(tuán)隊(duì)也積極推進(jìn)轉(zhuǎn)化性研究。結(jié)合臨床三陰性乳腺癌免疫治療隊(duì)列，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高血漿TMAO水平的患者對(duì)免疫治療反應(yīng)性更好，且小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同時(shí)證實(shí)提高血漿TMAO水平可以有效抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。為了探究臨床可及的治療方案，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)給小鼠喂食TMAO前體代謝產(chǎn)物膽堿提高血漿TMAO和瘤內(nèi)水平，并且證實(shí)補(bǔ)充膽堿攝入可以激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫，提高免疫治療療效。
膽堿是人體日常攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一，常見(jiàn)于蛋白、魚(yú)肉、牛肉中，安全性較好，在以往臨床中常被用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑。因此，補(bǔ)充膽堿攝入有望成為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的臨床潛在治療策略。邵教授團(tuán)隊(duì)也已開(kāi)啟口服膽堿提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的臨床試驗(yàn)，希望能夠推動(dòng)三陰性乳腺癌免疫治療的發(fā)展。
?圖1 ?菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物TMAO促抗腫瘤免疫示意圖“在‘復(fù)旦分型’的基礎(chǔ)上，我們從微生物代謝組的獨(dú)特角度出發(fā)，聚焦免疫治療的臨床問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)微生物代謝產(chǎn)物TMAO可以激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫，并提高免疫治療療效。”邵教授表示，“該研究進(jìn)一步完善了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科“臨床問(wèn)題-科學(xué)研究-臨床實(shí)踐”的體系，為三陰性乳腺癌精準(zhǔn)免疫治療提供了新的策略。也希望這項(xiàng)研究能夠在臨床實(shí)踐中提高免疫治療療效，切實(shí)地幫助三陰性乳腺癌患者。
供稿：市場(chǎng)部
發(fā)布時(shí)間：2022-12-15
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