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技術(shù)專欄

鐵死亡在肝纖維化治療中的作用機制

供稿：市場部

發(fā)布時間：2023-07-20

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2012年，哥倫比亞大學(xué)Brent R. Stockwell團(tuán)隊首次提出了一種名為鐵死亡的新型細(xì)胞程序性死亡方式。從此，鐵死亡相關(guān)研究熱潮逐年攀升。這期小編將帶領(lǐng)大家探究鐵死亡調(diào)控與肝纖維化的作用機制。

與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬不同，鐵死亡是一種依賴鐵的過程。鐵死亡的本質(zhì)是谷胱甘肽(GSH)的耗竭和谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性的降低。當(dāng)谷胱甘肽過氧化物無法被GPX4催化還原，脂質(zhì)過氧化物將無法代謝，從而破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鐵死亡在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)上有其獨特的表征。

● 形態(tài)特征

表現(xiàn)為線粒體體積縮小、雙層膜密度增加，線粒體嵴減少或消失，線粒體外膜破裂；核大小正常，無染色質(zhì)聚集。

● 生化特征

鐵聚積，脂質(zhì)過氧化，絲裂原活化蛋白酶(MAPKs)系統(tǒng)激活，胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體(System Xc-，由SLC7A11的SLC3A2組成的異二聚體)抑制胱氨酸攝取降低，谷胱甘肽(GSH)耗竭，NAPDH氧化增加，釋放花生四烯酸介質(zhì)(如11-HETE和15-HETE)等。

●免疫特征

釋放損傷相關(guān)的分子模式(DAMPs)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

鐵代謝與鐵死亡

鐵是人體中不可或缺的微量元素，對正常的生理功能起著重要作用。鐵在細(xì)胞內(nèi)參與多種生理過程，如氧的轉(zhuǎn)運、線粒體呼吸、DNA復(fù)制和細(xì)胞信號傳導(dǎo)。但鐵的生物利用度有限，因為它主要以Fe³⁺離子的形式存在，不溶于水溶液。過量的游離Fe²⁺離子可能引發(fā)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。細(xì)胞內(nèi)外的鐵含量由調(diào)節(jié)系統(tǒng)控制，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白導(dǎo)入和鐵轉(zhuǎn)運蛋白輸出。增加可變鐵池的鐵含量會增加氧化損傷和鐵死亡的敏感性。通過對鐵死亡的抑制或誘導(dǎo)調(diào)控，發(fā)現(xiàn)鐵死亡可能是肝纖維化等肝臟疾病中診斷、預(yù)防和治療的潛在靶標(biāo)。

鐵死亡與肝纖維化

纖維化疾病由細(xì)胞經(jīng)歷持續(xù)慢性損傷的復(fù)雜病理過程發(fā)展而來，鐵死亡相關(guān)機制在纖維化疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。肝纖維化的主要病理特征是肝臟內(nèi)HSC的活化與ECM過度沉積，匯管區(qū)大量纖維結(jié)締組織異常增生，進(jìn)而破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)以及生理功能。因此，抑制HSC的活化及增殖，誘導(dǎo)HSC死亡是治療肝纖維化的有效方法。研究表明，HSC中儲存有大量的鐵離子，鐵死亡可以通過調(diào)控HSC內(nèi)鐵離子含量以及脂質(zhì)過氧化程度等影響肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程，因此靶向HSC鐵死亡可能成為治療肝纖維化的新策略^[1](圖1)。

圖1：鐵死亡在肝纖維化中的相關(guān)調(diào)控途徑

01 RNA結(jié)合蛋白ZFP36/TTP和ELAVL1/HuR調(diào)控鐵死亡

Sui等^[2]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠肝纖維化模型中，異甘草酸鎂可誘導(dǎo) HO-1上調(diào)，促進(jìn)鐵和脂質(zhì)過氧化物的積累，從而促進(jìn)HSC鐵死亡的發(fā)生；而通過鐵死亡抑制劑ferrostatin-1或沉默HO-1則消除了異甘草酸鎂的抗纖維化作用。鋅指蛋白36(ZFP36 ring finger protein 36，ZFP36/TTP)和胚胎致死性異常視覺樣蛋白1(ELAV like RNA binding protein 1，ELAVL1/HuR) 在調(diào)控HSC鐵死亡中發(fā)揮重要作用，下調(diào) ZFP36和上調(diào)ELAVL1可以促進(jìn)索拉非尼(sorafenib)/erastin介導(dǎo)的HSC鐵死亡，減輕小鼠肝纖維化，進(jìn)一步機制研究發(fā)現(xiàn)ZFP36/ELAVL1可能與下游靶基因結(jié)合，影響其mRNA穩(wěn)定性，從而調(diào)控HSC中儲鐵蛋白自噬，釋放出鐵離子，繼而通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，促進(jìn)HSC鐵死亡^[3,4] 。

02 BRD7-P53-SLC25A28軸和Trf調(diào)控鐵死亡

Zhang等^[5]研究發(fā)現(xiàn)采用CRISPR/cas9介導(dǎo)的BRD7敲除可減少HSC鐵死亡，而特異性BRD7質(zhì)粒介導(dǎo)的BRD7過表達(dá)可促進(jìn)HSC鐵死亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)BRD7表達(dá)升高可通過直接與P53 N-末端轉(zhuǎn)激活域結(jié)合促進(jìn)P53線粒體轉(zhuǎn)位，從而與下游SLC25A28相互作用形成復(fù)合物來介導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。研究者發(fā)現(xiàn)小鼠肝細(xì)胞特異性敲除Trf表現(xiàn)為肝臟非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵蓄積，加重高鐵飲食介導(dǎo)的肝纖維化，而同時特異性敲除小鼠肝細(xì)胞Trf和溶質(zhì)載體家族39成員14(solute carrier family 39 member 14，SLC39A14) 可顯著減少肝臟鐵的積聚，改善了高鐵膳食或四氯化碳注射介導(dǎo)的肝纖維化，這些數(shù)據(jù)表明肝臟轉(zhuǎn)鐵蛋白在維持肝功能方面發(fā)揮保護(hù)作用，為預(yù)防鐵過載誘導(dǎo)的肝纖維化提供了一個潛在治療靶點^[6]。

03 P62-Keap1-Nrf2信號通路調(diào)控鐵死亡

目前研究認(rèn)為，鐵死亡的最終執(zhí)行機制是由于過量的脂質(zhì)過氧化物累積引起質(zhì)膜損傷，造成細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。Sun等^[7]研究報道，沉默P62表達(dá)會增加erastin/sorafenib誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 細(xì)胞鐵死亡。此外，在HCC細(xì)胞移植瘤小鼠模型以及細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)，核因子E2-相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2) 敲低也表現(xiàn)出增強erastin/sorafenib抗HCC的作用。這些結(jié)果表明，P62-Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1(Kelch-like ECH-associating protein 1，Keap1)-Nrf2信號通路可能在鐵死亡中發(fā)揮重要作用。因此，Nrf2可能是參與鐵死亡及未來治療多種肝病的重要靶點。

01 靶向system Xc－誘導(dǎo)鐵死亡

目前研發(fā)發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑主要是通過靶向system Xc－、GSH、GPX4 以及鐵離子和ROS實現(xiàn)誘導(dǎo)鐵死亡，其中erastin是最早確定的一種特異性鐵死亡誘導(dǎo)劑，可靶向抑制system Xc－的活性，影響GSH的合成，促進(jìn)多種細(xì)胞發(fā)生鐵死亡^[8]。

02 靶向鐵離子和 ROS誘導(dǎo)鐵死亡

研究顯示，青蒿素和青蒿蓽茇酰胺等多種中藥可以通過提高ROS含量，從而影響鐵代謝來誘導(dǎo)鐵死亡，發(fā)揮抗肝癌的作用且毒性較低，是非常有前景的藥物^[9]。FINO2 是一類具有1,2-二氧戊烷結(jié)構(gòu)的plakinic酸D衍生物，可通過發(fā)生類芬頓反應(yīng)，間接失活GPX4以及直接氧化PUFA的作用誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，且其在鐵水平高的腫瘤細(xì)胞中作用更強^[10]。

03 靶向GSH誘導(dǎo)鐵死亡

丁胱亞磺酰亞胺通過抑制GSH合成限速酶-谷氨酰半胱氨酸連接酶(gluta‐mate-cysteine ligase, GCL)，降低GSH水平和GPX4活性來促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。順鉑可與GSH直接結(jié)合形成Pt(鉑)-GSH復(fù)合物，導(dǎo)致GSH和GXP4失活，從而促進(jìn)鐵死亡。研究者進(jìn)一步使用順鉑與erastin聯(lián)合作用于人肺癌細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥呈現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)^[11]。

04 靶向脂質(zhì)過氧化抑制鐵死亡

糙米提取物可以通過抑制鐵死亡來改善GPX4失活導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞毒性^[12]；黃芩苷也可以通過抑制脂質(zhì)過氧化，減少游離鐵蓄積而抑制鐵死亡，且其抑制作用明顯優(yōu)于一些典型的鐵死亡抑制劑^[13]。

05 靶向 ACSL4抑制鐵死亡

噻唑烷二酮類藥物羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮等可特異性抑制ACSL4表達(dá)，從而保護(hù)細(xì)胞免受 RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡和脂質(zhì)過氧化。其中，曲格列酮雖抑制ACSL4的效應(yīng)較低，但可能由于其6-色原烷醇結(jié)構(gòu)而具有固有的抗氧化活性，是噻唑烷二酮類藥物中抑制鐵死亡作用最強的^[14]。一些研究者還將納米技術(shù)與鐵死亡研究相結(jié)合，利用納米材料抑制或誘發(fā)鐵死亡。因此，探索鐵死亡誘導(dǎo)劑和抑制劑的作用機制及開發(fā)新的靶向鐵死亡藥物對于治療肝纖維化具有重要意義。

作為生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的蛋白抗體供應(yīng)商，ELK biotechnology可為鐵死亡相關(guān)研究提供高品質(zhì)的試劑，這里將鐵死亡部分產(chǎn)品列出來以便大家參考，詳情見下表：

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