TGF-β信號通路

TGF-β通過TGF-βI型受體（TGF-βRI或ALK5）和TGF-βII型受體（TGF-βRII）觸發(fā)信號傳導，這兩種受體都是跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。

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與TGF-β結合后，TGF-βRII作為高親和力的TGF-β受體招募并磷酸化TGF-βRI的胞內結構域，形成異四聚體，隨后激活下游信號的SMAD蛋白。

SMAD依賴的經典通路是TGFβ信號傳導的核心部分。哺乳動物中有8種SMAD蛋白分為三類，包括受體相關SMADs（R-SMADs）、協(xié)同SMADs（co-SMADs）和抑制性SMAD（I-SMADs）。

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TGF-β與受體結合激活受體可導致R-SMADs的活化，一旦激活，SMAD2/3與受體分離并與SMAD4形成異源三聚體結構，然后轉移到細胞核，在那里它們與DNA轉錄因子和輔因子結合，激活或抑制數百個靶基因。

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I-SMADs的表達是由TGF-β信號作為反饋反應誘導的。SMADs通常通過不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩(wěn)定性和活性。SMAD6和SMAD7通過與R-SMADs競爭與TGF-β受體復合物的結合來降低R-SMAD的磷酸化和活化。

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除了TGF-β信號轉導的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外，非經典的（非SMAD）信號通路仍然存在，但人們對其了解較少。雖然TGF-β信號轉導的核心機制已經得到了很好的研究，但是這種信號與特定因子和其他信號通路的相互作用在TGF-β級聯(lián)調節(jié)中形成了一個密集的網絡，這表明TGF-β在微環(huán)境中的作用是復雜的。任何影響TGF-β信號傳導元件的細胞信號都會改變其有效性。

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TGF-β在腫瘤微環(huán)境中的作用

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4.4 TGF-β在血管生成中的作用

在膠質母細胞瘤、HCC和CRC模型中，使用TGF-β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。?而在彌漫型胃癌模型中，TGF-β信號的破壞似乎通過增加腫瘤血管生成而加速腫瘤生長。?因此，TGF-β在血管生成中的促進作用取決于腫瘤的類型和環(huán)境。

TGF-β在免疫系統(tǒng)中的作用

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盡管有許多因素增加了TGF-β信號轉導的復雜性，但在腫瘤治療中TGF-β信號靶向藥物顯示出了強大的活性。此外，ICIs的臨床成功加速了人們對利用TGF-β信號作為增強抗癌治療方法的興趣。

這些特異性或非特異性藥物包括靶向TGF-β受體的小分子、反義寡核苷酸、疫苗、中和抗體以及受體IgG-Fc融合蛋白。