VEGFA的全稱為vascularendothelial growth factor A，其中文名為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A。

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血管生成刺激因素包括有一類稱為“血管生成因子(antigenic growth factors)”的細(xì)胞因子，起著刺激心血管形成的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些血管生成刺激因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子(TGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A(VEGFA)等，其中在腫瘤血管生成中起關(guān)鍵作用的是VEGFA。

VEGFA蛋白由腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞等分泌，廣泛分布于人體許多組織，如腺體、肺、肝、腎、心肌等，但表達(dá)水平極低，其作用僅維持正常血管密度和基本滲透功能，維持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。當(dāng)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞之后，其表達(dá)水平一般會(huì)大大上升。有研究表明，VEGFA與腫瘤侵染性相關(guān)，與腫瘤易感性亦相關(guān)。

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基因結(jié)構(gòu)
VEGFA基因位于第6號(hào)染色體6p12位置，全長(zhǎng)16,272 bp，有7種剪接方法。

VEGFA的7種剪接方法。

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基因分子生物學(xué)功能
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)是最主要的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，為了與其他多種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白相區(qū)別，以VEGFA命名。VEGF家族目前主要包括VEGFA（即VEGF）、胎盤生長(zhǎng)因子、VEGFB、VEGFC、VEGFD和VEGFE，其中VEGFA是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生長(zhǎng)因子。

VEGFA是具有高度內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原，在血管發(fā)生和形成過(guò)程中起著主要的調(diào)控作用。VEGFA之所以具有高度的內(nèi)皮細(xì)胞特異性是由于該蛋白有3個(gè)高親和性的酪氨酸激酶受體(RTKs)，分別為VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/KDR/Flk-1和VEGFR-3/Flt-4。KDR 是血管形成的主要調(diào)控分子，具有明顯的化學(xué)趨化和促分裂作用，與血管島、血管形成和造血有關(guān)；F1t-l主要在內(nèi)皮細(xì)胞排列形成管腔時(shí)發(fā)揮作用。這兩種受體主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上，雖然極少數(shù)造血細(xì)胞、單核細(xì)胞也有少量表達(dá)，但只有內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGFA有應(yīng)答反應(yīng)，因此VEGFA是一個(gè)特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。

VEGFA蛋白的結(jié)構(gòu)是由兩條肽鏈通過(guò)二硫鍵構(gòu)成的同源二聚體，主要由內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及腫瘤組織中。其主要功能包括：①選擇性增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖并促進(jìn)血管形成。②升高血管尤其是微小血管的滲透性，使血漿大分子外滲沉積在血管外基質(zhì)中，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供營(yíng)養(yǎng)。

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（圖1）

參與的通路VEGFA(VEGF)介導(dǎo)的血管生成通路圖

? ?? ? VEGF在血管生成、腫瘤生長(zhǎng)以及缺血性疾病中扮演著重要角色。在體外實(shí)驗(yàn)中，缺氧可誘導(dǎo)VEGFA表達(dá)。這可能是由于缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-induciblefactor-1，HIF1)作用于VEGFA基因的5’端的缺氧反應(yīng)元件，提高了VEGFA的轉(zhuǎn)錄效率。生成的VEGFA蛋白與其受體結(jié)合，通過(guò)PKC、NOS、AKT、MAPK等途徑誘導(dǎo)血管生成(圖1)。

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ELK Biotechnology?提供的部分VEGF相關(guān)產(chǎn)品

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基因?qū)膊“l(fā)生的影響

VEGFA在甲狀腺癌的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。它作為血管生長(zhǎng)的主要推動(dòng)因素，可以直接促進(jìn)甲狀腺血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)或增加血管的通透性，為成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞提供基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤血管的形成。上世紀(jì)70年代，F(xiàn)olkman在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中首次提出了腫瘤生長(zhǎng)依賴于心血管生成的理論假說(shuō)。在隨后的科學(xué)研究中，該假說(shuō)被進(jìn)一步證實(shí)。腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒(méi)有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)1~2 mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過(guò)程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。

基因功能研究

1989年，F(xiàn)errara等人[1]從牛腦垂體濾泡星狀細(xì)胞中提取到VEGFA，該蛋白是一種肝素結(jié)合因子，是由兩條N端相同而其他區(qū)域存在某些差異的多肽鏈通過(guò)二硫鍵連接而成的高度保守糖蛋白二聚體，分子量為34-42kD。

1992年，Plate等人[2]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究后，認(rèn)為VEGFA可由腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，在正常內(nèi)皮細(xì)胞組織中無(wú)表達(dá)。

1994年，Takahashi等人[3]證明VEGFA主要存在于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管生成，并與其他血管生成相關(guān)因子(如胎盤生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)之間存在協(xié)同作用。

1995年，F(xiàn)reeman等人[4]在對(duì)T淋巴細(xì)胞的研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可表達(dá)VEGFA。

1997年，Masood等人[5]檢測(cè)到艾滋Kaposi肉瘤細(xì)胞中VEGFA及其受體Flt21和KDR協(xié)同高表達(dá)，從而首次明確提出腫瘤細(xì)胞中VEGFA自分泌作用機(jī)制。

1999年，Bellamy等人[6]對(duì)造血系統(tǒng)惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)的研究發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞不僅表達(dá)VEGFA，同時(shí)也表達(dá)VEGF受體，提示除實(shí)體瘤外，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，VEGFA也可以自分泌途徑發(fā)揮作用。

2000年，Dias等人[7]證實(shí)了VEGFR-2介導(dǎo)的人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的自分泌作用方式。采用人VEGFR-2(KDR)的特異性抗體IMC-C11治療接種小鼠，可以阻斷白血病細(xì)胞分泌產(chǎn)生的VEGFA白血病細(xì)胞上KDR的相互作用(其與鼠VEGFA體Flt-1無(wú)交叉反應(yīng))，即阻斷自分泌作用方式，從而阻礙白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。并首次證明白血病細(xì)胞表達(dá)的VEGFA受體是具功能活性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，傳遞給內(nèi)皮細(xì)胞相似的信號(hào)。

2001年，Hayashibara等人[8]亦證實(shí)了存在于成人T淋巴細(xì)胞白血病中由Flt-1介導(dǎo)的VEGFA自分泌作用機(jī)制。并且認(rèn)為VEGFA及其受體的自分泌作用除了可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)外，亦可能在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

2006年，Girnita等人[9]對(duì)接受心臟移植的高加索人、西班牙人和美國(guó)黑人的16個(gè)SNP進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)高加索人與西班牙人和美國(guó)黑人在多個(gè)SNP上存在顯著差異。比如，VEGFA -2578CC和-460CC基因型在美國(guó)黑人和西班牙人中的分布頻率均顯著高于高加索人(P<0.001)；Fas 的GG基因型和FasL TT基因型常在美國(guó)黑人中出現(xiàn)；美國(guó)黑人攜帶ABCB1 2677GG基因型的概率是高加索人的2倍(78.6%比33.7%，P<0.0025)。這樣的遺傳背景決定了美國(guó)黑人更容易發(fā)生促炎癥和環(huán)境因素對(duì)其影響更低，以及較低的藥效反應(yīng)和免疫抑制效果。

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Overexpressed Neuropilin-1 in Endothelial Cells Promotes Endothelial Permeability through Interaction with ANGPTL4 and VEGF in Kawasaki Disease (hindawi.com)

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Frontiers | Curcumin in Combination With Omacetaxine Suppress Lymphoma Cell Growth, Migration, Invasion, and Angiogenesis via Inhibition of VEGF/Akt Signaling Pathway | Oncology (frontiersin.org)

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Subconjunctival Injection of Regulatory T Cells Potentiates Corneal Healing Via Orchestrating Inflammation and Tissue Repair After Acute Alkali Burn | IOVS | ARVO Journals